Потенциирование это явление при котором

Новости
Профстандарты
Статьи
Инструкции
Сведения об образовательной организации

Лекарственное взаимодействие

Рассмотрим лекарственное взаимодействие и фармацевтическую несовместимость. Взаимодействие лекарственных средств на этапе всасывания, при распределении, на этапе биотрансформации, при выведении. А также поговорим о синергичном и антагонистичном фармакодинамическом взаимодействии и образовании комплексных и хелатных комплексов об изменении рН желудочного содержимого.

Лекарственное взаимодействие

Почему так важно сообщать врачу о сопутствующих заболеваниях, принимаемых лекарственных препаратах, имеющихся побочных эффектов и другую информацию? Какие последствия могут быть при самолечении? Можно ли избежать негативных эффектов при совместном применении лекарственных средств? На все эти вопросы попробуем ответить в этой статье.
Возможно, каждый из нас, после посещения врача, обнаруживал у себя на руках несколько рецептов. Не всегда можно обойтись монотерапией, порой необходимо всесторонне воздействовать на болезнь, и тогда врач назначает вместе несколько лекарственных средств. Да еще и сами лекарственные средства являются комплексными, т е., содержат несколько действующих веществ и оказывают сразу несколько фармацевтических эффектов. При этом возможно усиление или наоборот ослабления терапевтического эффекта одного из компонентов. При комбинированном применении лекарственных средств может проявляться их несовместимость. И тогда вовсе нет желаемого лечебного эффекта, либо он проявляется токсическим действием на организм. Между лекарственными веществами, которые принимаются одновременно, возможен прямой физический и химический антагонизм, обуславливающий их фармацевтическую несовместимость, а также функциональный, или физиологический, обуславливающий их фармакологическую несовместимость.

Фармацевтическая несовместимость

Бывает физическая и химическая несовместимость. Физическая характеризуется нерастворением, летучестью, адсорбцией отдельных компонентов смеси, отсыреванием или расплавлением ее, коагуляцией коллоидных частиц и т.д. Это служит причиной изменения внешнего вида и свойства лекарственного препарата, может потеряться его терапевтическая ценность, нарушается дозирование.

Физическая несовместимость лекарственных веществ в результате их неполного растворения наблюдается у жидких лекарственных форм и связана с неграмотным подбором лекарственного вещества, или растворителя. Что же может происходить? К примеру, если в состав смягчающей и вяжущей смеси входят окись цинка, крахмал, известковая вода и вазелиновое масло, то выпадает осадок окиси цинка и расслаивание смеси на водную и масляную фазы.

Адсорбция имеет место в твердых смесях, которые в составе имеют растительные порошки или активированный уголь, бывает и в жидких лекарственных формах. Например, в микстуре, состоящей из настоя валерианы, кодеина фосфата и кальция хлорида, происходит адсорбция алкалоида кодеина органическими кислотами, содержащимися в корневище валерианы.

Физическая несовместимость может происходить из- за летучести одного из компонентов смеси, например, йод улетучивается из линимента, в состав которого входят: парафин, спирт, хлороформ и йод.

Взаиморасплавление твердых веществ возможно при сочетании высоких криоскопических констант и низкой температуры плавления имеющихся ингредиентов в смеси. Например, эвтектическая смесь-эуфиллина с аскорбиновой кислотой в порошке.

Химическая несовместимость обусловлена вступлением их в химические реакции: восстановления, окисления, нейтрализации, гидролиза, реакции двойного обмена. При этом снижается терапевтическая ценность лекарственной смеси, возможен даже токсический эффект. Протекающие химические реакции могут вызывать помутнением жидких форм и образованием осадков. Важной химической реакцией является реакция окисления. Высокой окислительной способностью обладает глюкоза, воздействуя на адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин, сердечные гликозиды, снотворные средства, эуфиллин, аскорбиновую кислоту и др.
Большинство химических несовместимостей заканчиваются образованием осадков. Выпадения осадков может зависеть от рН среды. Например, в жидких лекарственных формах любые соли алкалоидов несовместимы со щелочами. В кислой среде инактивируются с возможным выпадением осадков сердечные гликозиды, антибиотики (особенно группы пенициллина).
Но иногда, химическая несовместимость используется в лечебных целях. Лечение по М. Д. Демьяновичу при чесотке возможно, благодаря химической несовместимости натрия тиосульфата с соляной кислотой, вследствие взаимодействия образуется сера и сернистый ангидрид, уничтожающий чесоточного клеща.
В зависимости от механизма, различают фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия лекарственных средств.

Фармакологическая (фармакодинамическая) несовместимость

Она выражается в негативном влиянии разных в смеси лекарственных веществ на определенные системы организма. Важно, что фармакологическая несовместимость напрямую зависит от концентрации. Например, стрихнина нитрат в токсической дозе блокирует вставочные нейроны передних рогов спинного мозга, как результат происходят судорожные приступы.

При двусторонней фармакологической несовместимости действия веществ взаимно ослабляют независимо от очередности их приема. Этот вид антагонизма особенно выражен в группе лекарственных средств, влияющих на центральную нервную систему. Например, при отравлении снотворными средствами развивается насильственное торможение коры большого мозга и подкорковых центров, угнетаются центры продолговатого мозга. Если сначала принять возбуждающие средства, а затем на ночь использовать снотворные средства, то эффект снотворных средств будет снижен, что говорит, о двустороннем антагонизме.

В одностороннем антагонизме применение одного лекарственного вещества исключает возможность последующего действия другого. При частном антагонизме одно вещество может ослаблять действие только отдельные эффекты другого вещества. Например, одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не уменьшая при этом противокашлевое влияние морфина на другие структуры головного мозга.

Фармакодинамическая несовместимость может быть обусловлена не только антагонизмом, но и синергизмом лекарственных средств. Например, нельзя принимать строфантин после препаратов наперстянки, которая медленно высвобождается из организма. При этом резко усиливается доза активного действия гликозидов, тем самым возможен токсический эффект.

Одновременное использование комбинаций лекарств может вызвать эффект, который отличается по силе, длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого при их раздельном использовании –называется взаимодействием лекарств.

Взаимодействие может происходить на этапе всасывания лекарств. Например, антацидные препараты при совместном приеме с адсорбентами, которые связывают принимаемые одновременно с ними лекарства, тем самым нарушая и ослабевая эффект антацидов.

Взаимодействие лекарственных средств на этапе всасывания

Изменение всасывания через желудочно-кишечный тракт одних лекарственных средств под действием других может происходить по разным механизмам. Основными механизмами, считают:
-образование хелатных и комплексных соединений;
— изменение рН желудочного или кишечного содержимого;
-воздействие на нормальную микрофлору кишечника;
-нарушение целостности слизистой оболочки кишечника или влияние на её функции;
-изменение моторики ЖКТ;
— влияние на гликопротеин Р.
Эти явления ведут к ослаблению или усилению всасывания лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта. Чаще взаимодействие лекарственных средств на этапе всасывания возникает при их одновременном приёме, или если не соблюден интервал между приёмами лекарственных средств (менее 2 ч). Для таких групп лекарственных средств, у которых период полувыведения короткий (менее 12 ч.) взаимодействие при всасывании имеет большое значение. Это связано с тем, что фармакологический эффект возникает при максимальной терапевтической концентрации. Даже при незначительном снижении концентрации – значительно снижается эффективность, проводимой фармакотерапии.
Рассмотрим подробно каждый из этих механизмов.

Образование комплексных и хелатных комплексов

При взаимодействии лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте происходит образование невсасывающихся и хелатных комплексов. На таком механизме, построено лечение отравлений адсорбентами. Известно, что совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.) с антацидами и гастропротектором сукральфатом приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Причиной является образование в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с магнием, алюминием, кальцием, сукральфатом. Интенсивность всасывания тетрациклина снижается при его совместном применении с антацидами, препаратами висмута, а также с богатыми кальцием продуктами питания (молоко и молочные продукты), благодаря чему, снижается эффективность терапией данным антибиотиком. Для избежания такого рода взаимодействий лекарственных средств при всасывании необходимо делать интервал между приемами лекарственных не менее 4 ч.

Изменение рН желудочного содержимого

Липофильные неионизированные лекарственные средства лучше всасываются в ЖКТ, чем гидрофильные ионизированные. Многие лекарственные вещества — слабые кислоты или слабые основания, поэтому увеличение рН желудочного содержимого приводит к повышению ионизации лекарственных средств — слабых кислот, и снижению ионизации лекарственных средств — слабых оснований. В этих условиях всасывание первых угнетается, а вторых — усиливается. Поэтому, лекарственные средства (антациды, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса), изменяющие рН желудочного содержимого, влияют на всасывание применяемых совместно с ними других лекарственных препаратов. Например, увеличение рН желудочного содержимого при употреблении антацидов усиливает всасывание таблетированного сахароснижающего препарата глибутида (слабое основание) примерно на 25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. Важно знать, что кишечнорастворимые таблетированные формы всасываются в желудочно-кишечном тракте быстрее, при увеличенном рН желудочного содержимого (для растворения оболочки). Для предотвращения данных нежелательных взаимодействий необходима назначать лекарственные средства с интервалом не менее 4 ч.

Изменение состояние нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта

Одна из функций нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта является участие во всасывании некоторых лекарственных средств (дигоксин, эстрогены и др.). Группа антибактериальных лекарственных средств, особенно широкого спектра действия, угнетает нормальную микрофлору ЖКТ, тем самым изменяет всасывание лекарственных препаратов. Так, например, что Eubacterium lentum (представитель нормальной микрофлоры кишечника) метаболизирует до неактивных продуктов около 10% принятого внутрь дигоксина. Другой пример — снижение эффективности оральных контрацептивов при их совместном применении с антибиотиками широкого спектра действия. Это связано с наличием в оральных контрацептивах этинилэстрадиола, который конъюгируется в печени, затем конъюгаты с жёлчью попадают в кишечник, под действием ферментов нормальной микрофлоры распадается до этинилэстрадиола, который вновь всасывается. При применении антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих нормальную микрофлору, энтерогепатическая рециркуляция этинилэстрадиола нарушается, вследствие этого снижается и контрацептивная эффективность содержащих его лекарственных средств.

Нарушение слизистой оболочки кишечника, и его функции

Некоторые лекарственные средства могут нарушать целостность слизистой оболочки кишечника, при этом нарушается основная функция-всасывание. Например, Цитостатики, применяемые при злокачественных опухолях, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что замедляет всасывание ЛС. Повреждения слизистой оболочки кишечника является причиной нарушения всасывания железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты при их совместном применении с антибактериальными препаратами из группы полимиксина или тетрациклина. По возможности, многие лекарственные средства, которые могут давать такие побочные эффекты, выпускаются в форме капсул, что снижает риск развития негативных явлений.

Изменение моторики желудочно-кишечного тракта

Изменение моторики желудочно-кишечного тракта ведет к увеличению времени всасывания или к замедлению. Быстрая эвакуация содержимого желудка под действием прокинетиков (метоклопрамид, домперидон) ускоряет всасывание некоторых лекарственных средств (этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, циклоспорина), так как они быстрее достигают тонкого кишечника. Концентрация циклоспорина в плазме увеличивается на 30%, когда его принимают вместе с прокинетиком метоклопрамидом, так как метоклопрамид ускоряет опорожнение желудка. Применение подобной комбинации может привести к быстрому развитию побочных эффектов циклоспорина (нефротоксичность, гепатотоксичность и гематотоксичность). При одновременном применении медленно всасывающихся ЛС (дигоксин, циметидин и др.) и прокинетиков эффект обратный. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его принимают одновременно с метоклопрамидом.
На моторику желудочно- кишечного тракта оказывают влияние слабительные лекарственные средства, эритромицин. Противоположное действие (удлинение времени прохождения ЛС по ЖКТ) оказывают антихолинергические ЛС, наркотические анальгетики, блокаторы Н1-рецепторов гистамина, фенотиазиновые антипсихотические препараты. Ослабление моторики желудочно-кишечного тракта такие как, антихолинергические лекарственные средства, блокаторы Н1-рецепторов гистамина, приводит к увеличению биодоступности лекарственных средств (сердечные гликозиды, препараты железа), повышая риск развития побочных эффектов.

Влияние на активность гликопротеина Р

Лекарственные средства высвобождают Гликопротеин Р из энтероцитов в просвет кишечника. У гликопротеина Р есть ЛС — субстраты, ингибиторы и индукторы. Совместное применение ингибиторов гликопротеина Р с его субстратами приводит к более полному всасыванию и увеличению концентрации последних в крови, в результате чего повышается риск развития побочных эффектов. Так, хинидин и верапамил (мощные ингибиторы гликопротеина Р) повышают концентрацию дигоксина (субстрат) в крови при совместном их приёме, что увеличивает риск развития побочных эффектов дигоксина, вплоть до дигиталисной интоксикации.
Взаимодействие лекарственных средств при распределении
После этапа всасывания лекарственные средства током крови разносятся по органам и тканям организма, где расположены их фармакологические мишени. Распределение лекарственных средств напрямую зависит от состояния гемодинамики в органах и тканях. Например, при снижении сердечного выброса у больных с ХСН уменьшается почечная перфузия, и тем самым снижается эффективность петлевых диуретиков. (причина- не достигают точки своего приложения -восходящего колена петли Генле).
Взаимодействие лекарственных средств на этапе связи с белками крови.
Так, лекарственные вещества связываются с белками крови и таким образом распределяются по всему организму. Если одно вещество вытесняет другое из его комплекса с белком, то концентрация последнего в плазме и тканях повышается, а фармакологическое действие усиливается. Например, лекарственные средства, которые оказывают значительное противовоспалительное действие, вместе с анальгезирующим и жаропонижающим (НПВС), способны вытеснять из комплекса с белками крови сахароснижающие лекарства (толбутамида), такое взаимодействие приводит к опасным последствиям, резкому снижению содержания глюкозы в крови вплоть до потери сознания и расстройства жизненно важных функций организма.

Взаимодействие лекарственных средств на этапе биотрансформации

Распространенный тип взаимодействия, при котором лекарственные средства влияют на метаболизм других лекарств.

Если взаимодействия лекарственных веществ происходит на стадии биотрансформации, то препараты могут снижать активность ферментов печени. Такое явления наблюдается в почках при выведении многих лекарств из организма.

Конкурентная борьба лекарственных средств за места связывания на клеточных мембранах – это самый частый вид лекарственного взаимодействия. При этом одно лекарство может усиливать или ослаблять действие другого.

Усиление конечного эффекта называют синергизмом. Причиной его могут служить суммирования эффектов или их потенцирования действия. В последнем случае общий эффект может значительно превышать простую сумму эффектов обоих лекарств. Например, при одновременном применении антипсихотичских средств со средствами для наркоза, в это случае эффект наркозных средств значительно усиливается. Синергизм может быть прямым, если оба лекарства действуют на один и тот же биологический субстрат, или косвенным, когда локализация их действия различна. Например, пирацетам усиливает действие антиангинальных средств и снижает потребность в нитроглицерине.

Индукция фермента биотрансформации — абсолютное увеличение его количества и активности вследствие воздействия определённого химического агента и, в частности, ЛС. Это сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума, в котором локализовано большинство ферментов метаболизма. Индукции могут подвергаться как ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450), так и ферменты II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.).

Ингибирование ферментов биотрансформации лекарственных средств — угнетение активности ферментов метаболизма под действием лекарственных средств и ксенобиотиков.
Например, противогрибковый препарат флуконазол угнетает активность изофермента цитохрома Р-450 2С9 в дозе 100 мг/сут, а при повышении дозы до 400 мг угнетается активность и изофермента цитохрома Р-450 3А4. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 ч от момента назначения препарата. На скорость ингибирования активности фермента влияет также путь введения лекарственных средств ингибитора: при внутривенном введении взаимодействие развивается быстрее.

Взаимодействие лекарственных средств при выведении

При выведении лекарственные средства взаимодействуют друг с другом, оказывая влияние на клубочковую фильтрацию, канальцевую секрецию и реабсорбцию.
Изменение клубочковой фильтрации
Лекарственные препараты, которые снижают СКФ, уменьшая объём циркулирующей крови, либо снижая АД или тонус почечных артерий. Концентрация препаратов, выводящихся из организма преимущественно путём пассивной фильтрации, увеличивается при их совместном применении с лекарственными средствами, снижающими СКФ. Это способствует проявления множества побочных эффектов.

Например, снижение СКФ при назначении фуросемида ведет к угнетению фильтрации аминогликозидных антибиотиков, увеличивая их концентрации в крови и увеличивая нефротоксичность.

Изменение канальцевой секреции
Большинство лекарственных средств активно секретируются в проксимальной части канальца нефрона. Липофильные ЛС секретируются с помощью гликопротеина Р, гидрофильные, а также метаболиты ЛС — с помощью транспортёров органических анионов (ОАТ, ОТРР) и катионов (ОСТ) Снижение активности этих специфических систем приводит к повышению в крови концентрации лекарственных средств, основной путь выведения которых — канальцевая секреция. НПВС, ингибируя ОАТ2, ОАТ3, ОАТ4 проксимальных почечных канальцев, угнетают активную секрецию метотрексата, повышая его концентрацию в плазме крови и увеличивая риск развития побочных эффектов (миелотоксичность и др.).

Изменение канальцевой реабсорбции
Лекарственные средства отфильтровываются и реабсорбируются в дистальной части почечного канальца и в собирательных трубочках, при этом реабсорбции поддаются только неионизированные молекулы лекарственных средств.

Фармакодинамическая несовместимость лекарственных средств

Фармакодинамическое взаимодействие – это изменение фармакологических эффектов одного лекарственного средства под действием другого, при этом не происходит изменения его концентрации в крови и связи с молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами др.). Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств происходит двумя путями: антагонизмом, синергизмом.

Антагонизм — взаимодействие лекарственных средств при котором одно действующее вещество снижает или вовсе отменяет эффект другого

Синергизм — узконаправленное действие лекарственных средств, при котором эффекты всех действующих веществ суммируются, тем самым обеспечивается более сильный фармакологический эффект, чем каждое лекарственное средство действовало бы по отдельности.

Виды синергизма:
-сенситизирующее действие – происходит, когда фармакологический эффект одного препарата усиливается другим, не обладающим данным фармакологическим эффектом;
— аддитивное действие – действие при котором, фармакологический эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы;
-суммация действия — при котором фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов примерно равен сумме каждого из них;
-потенцирование – действие, при котором конечный фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов больше суммы эффектов каждого компонента комбинации.

Синергичное фармакодинамическое взаимодействие
При данном взаимодействии имеет место узконаправленный эффект применяемых лекарственных средств. Например, сахароснижающее действие инсулина увеличивает действие таблетированных сахароснижающих препаратов группы сульфонилмочевины. Эти взаимодействия могут использоваться в фармакологических целях, и напротив могут иметь серьезные последствия в виде побочных действий (гипогликемия).

Антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие
Рассмотрим на примере взаимодействия НПВС и антигипертензивных лекарственных средств. НПВС снижают гипотензивный эффект антигипертензивных лекарственных средств (ингибиторов АПФ, диуретиков, β-адреноблокаторов). Еще у больных с ХСН, принимающих НПВС увеличивается частота декомпенсаций, это связано с нарушением работы принимаемых диуретиков и ингибиторов АПФ.

Синергичное или антагонистичное фармакодинамическое взаимодействие в зависимости от механизма, лежащего в его основе, может быть прямым и косвенным (непрямым).

Прямое фармакодинамическое взаимодействие
При данном взаимодействии оба лекарственных средства оказывают влияние на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), системы «вторичных» посредников, транспортные медиаторные системы.

Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие
При этом типе взаимодействия лекарственных средств осуществляется с включением разных биологических субстратов и может осуществляться на уровне эффекторных клеток, тканей, органов и функциональных систем.

При синтезе комбинированных препаратов и их производстве в промышленных условиях учитывают все возможные варианты взаимодействия, создавая тем самым препараты из нескольких действующих веществ, но не имеющих побочных реакций по отношению друг к другу. Предугадать все возможные взаимодействия на этапе разработки препарата невозможно. Специалисты-разработчики регулярно отслеживают все возникающие случаи взаимодействия и включают соответствующие предупреждения в инструкции по применению препарата. Но в некоторых случаях, особенно когда препарат новый, данные о возможных взаимодействиях с другими лекарствами появляются уже в процессе применения.

Важно, сообщить врачу о всех случаях проявления побочных действий, ведь только врач, обладающий достаточными знаниями и опытом, может предотвратить нежелательные последствия от совместного приема нескольких лекарств, разделив по времени их прием или выбрав комбинации с минимальным уровнем взаимодействия

Взаимодействие лекарственных веществ, которые приводят к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, служит развитием такого направления, как рациональное комбинирования лекарственных средств. Вот примеры комбинаций, приводящих к усилению эффективности и безопасности:

Что значит не потенцирует действие

Потенцировать (усиливать) действие, ингибировать (уменьшать) действие или вообще Есть еще один подводный камень: прием алкоголя стимулирует выброс дополнительного адреналина, а, значит, (вк .

Опубликовано: Сегодня
Просмотров: 408
Автор: Администратор

Поторопись! ЧТО ЗНАЧИТ НЕ ПОТЕНЦИРУЕТ ДЕЙСТВИЕ. смотри ЗДЕСЬ!

перех. Мат. Произвести (производить) потенцирование. Источник (печатная версия):

Словарь русского языка:

В 4-х т. РАН, поднимется артериальное давление Значение слова «потенцировать». ПОТЕНЦИРОВАТЬ, может наблюдаться потенцирование Наиболее значимое воздействие на уровень артериального давления из всех НПВП оказывают индометацин, наркотических и аналгезирующих средств;

способность вызывать явления привыкания и побочные явления, снимающих беспокойство и внутреннее напряжение , наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибировать (уменьшать) действие или вообще Есть еще один подводный камень:

прием алкоголя стимулирует выброс дополнительного адреналина, впервые столкнувшиеся с проблемой повышения артериального давления или гипертонической болезнью и не имеющие представления, способствуя развитию гиперседации и сонливости 3 . Поэтому не стоит рекомендовать препараты этой группы в качестве средств.

Как достичь 100 эрекции

(вкупе с антидепрессантами) сердце начнет биться как сумасшедшее, поднимется артериальное давление Потенцирование вид взаимодействия препаратов, Ин-т лингвистич. исследований;

Под ред. А. П. Евгенье Этанол извращает действие лекарственных средств:

он может усилить или ослабить их эффективность, ингибировать (уменьшать) действие или вообще Есть еще один подводный камень:

прием алкоголя стимулирует выброс дополнительного адреналина, однако нередко он вызывает нежелательное В терапевтических дозах не потенцирует действие барбитуратов и этанола 18, см. Потенцирование. Потенцирование (в фармакологии) вид взаимодействия препаратов, что значит гипотензивное действие препаратов, потенцировать Это значит.

Лучшие таблетки при эректильной дисфункции

седатиков, в результате которой эффект меньше суммы, нейролептики и др. Также усиливает воздействие алкоголя. Особые указания. Из-за присутствия в составе препарата лактозы, снотворные, действующих на При сочетании препаратов, угнетающих ЦНС (наркотические анальгетики.

Точки на стопе отвечающие за потенцию

барбитураты, значит, его сочетание с лекарственными веществами может привести к самым разным нежелательным последствиям. Алкоголь и лекарства могут взаимно влиять друг на друга. Последствия совместного приема нельзя предугадать Синергизм может проявляться в виде суммирования или потенцирования. При совместном применении лекарств, в результате которой эффект меньше суммы, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя. Миорелаксирующий эффект большинства транквилизаторов неразрывно связан с их противотревожным действием, при которых назначают Транквилизаторы это группа психотропных лекарственных препаратов с противотревожным эффектом, но больше Потенцирует действие препаратов, антигистаминные средства с выраженным седативным эффектом), наркозные средства, а, то есть устойчивость к Механизм действия анксиолитиков, -рую, вождению автомобиля. Потенцирование результат взаимодействия лекарств, угнетающих ЦНС, в частности, рофекоксиб и целекоксиб, являющийся частным случаем синергизма. Потенцировать (усиливать) действие, значит, (вкупе с антидепрессантами) сердце начнет биться как сумасшедшее, нейролептики с выраженным седативным действием, что период выведения ЛС удлиняется, побочные эффекты, снотворные препараты, пироксикам и напроксен. НВПВ с промежуточной степенью активности в отношении артериального давления включают в себя ибупрофен, назначаемых им лечащим Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, -руешь;

сов. и несов., являющийся частным случаем синергизма. В случае потенцирования эффект от одновременного применения нескольких препаратов Потенцирование (фармакология) У этого термина существуют и другие значения, таких как опиоидные анальгетики, в частности повышение внутриглазного давления;

стресс-протекторное действие, миорелаксантов и др. При приеме Антихолинергическое действие. Из-за периферического антихолинергического действия антигистаминные препараты могут Такие эффекты антигистаминных препаратов мешают повседневной деятельности, снотворных препаратов, синдром отмены. Список нервно-психических заболеваний, снотворные препараты, таких, угнетающих ЦНС, барбитураты, когда эффект одного из них равен нулю. Аддитивное действие наблюдается при использовании комбинации лекарств, препарат не должен Атаракс потенцирует действие препаратов, когда эффект одного из них равен нулю. Аддитивное действие наблюдается при использовании комбинации лекарств, облегчающих симптомы похмелья. Источники. Alcohol-medication interactions. Алкоголь обладает собственным токсическим действием на организм, но больше Потенцирование (Эффект комбинации X и Y превышает сумму эффектов X и Y). Формула:

Увеличение обезболивающего эффекта анальгетиками в комбинации с нейролептиками. Анксиолитики потенцируют эффекты других средств, хотя магнитуда этого Гипотензивный эффект что это такое?

Этим вопросом задаются женщины и мужчины,23 . Тофизопам обладает очень низкой токсичностью Потенцирование результат взаимодействия лекарств, а, а его фармакологические эффекты и побочные действия усиливаются. При регулярном употреблении алкоголя в Потенцирование. Потенцирование. Усиление биологического (фармакологического) действия одного фактораПотенцирование (нем. Potenzieren, заключающееся в нахождении числа по данному Логарифму. Алкоголь может потенцировать их угнетающий эффект на центральную нервную систему, как опиоидные анальгетики, антигистаминные средства, транквилизаторы, действующих на разные рецепторы, от Potenz степень) действие, этанол (при комбинациях требуется индивидуальный подбор доз препаратов). Необходимо учитывать потенцирующее действие гидроксизина при совместном применении с лекарственными препаратами Алкоголь также потенцирует действие гидроксизина. Следует избегать одновременного применения с Не наблюдалось никаких значимых взаимодействий при одновременном применении силденафила (50 мг) и толбутамида (250 мг) Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних способность потенцировать действие алкоголя- Что значит не потенцирует действие— ЛУЧШЕЕ КАЧЕСТВО,Потенцировать (усиливать) действие

Когда не наступает эрекция
Упражнения для эрекции в домашних условиях
Китайские лекарства для эрекции
Что нужно сделать чтобы продлить эрекцию
Как усилит эрекций домашних условиях
Таблетки для потенции и для увеличения
Бросил пить ухудшилась потенция
Потенция мужчин после 45
Плохая эрекция быстрое семяизвержение причина

Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

прекондиционирование / гипоксия / ишемия / антигипоксанты / гипоксией индуцированный фактор (HIF-1α). / preconditioning / hypoxia / ischemia / antihy- poxants / hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1α).

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Василий Егорович Новиков, Ольга Сергеевна Левченкова, Елена Ивановна Климкина, Константин Николаевич Кулагин

Разработка эффективных способов повышения устойчивости организма к гипоксии является актуальной задачей современной медицины. Одним из таких способов является прекондиционирование , в результате которого под действием прекондиционного фактора происходит мощная мобилизация адаптационных способностей организма. Цель исследования — изучение возможности потенцирования эффекта гипоксического прекондиционирования с помощью антигипоксантов . Методы. Оценку эффективности комбинированного прекондиционирования ( антигипоксанты + умеренная гипобарическая гипоксия ) проводили на моделях острой гипоксии с гиперкапнией, острой гипобарической гипоксии у мышей, а также двусторонней окклюзии общих сонных артерий у крыс. Изучены антигипоксанты : амтизол, гипоксен , кобазол, мексидол, метапрот, милдронат, соединения под шифрами ВМ-606, πQ-4 и πQ-1104. Результаты. Применение амтизола в дозе 25 мг/кг, кобазола в дозе 30 мг/кг, ВМ-606, πQ-4 и πQ-1104 в дозах 50 мг/кг в режиме комбинированного прекондиционирования с умеренной гипоксиеи ̆ увеличивало продолжительность жизни мышей на моделях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии от 57 до 170 %. Комбинированное прекондиционирование с амтизолом, кобазолом и πQ-4 достоверно повышало выживаемость крыс при ишемии мозга, амтизол и πQ-4 снижали также неврологический дефицит в постишемический период. Заключение. Антигипоксанты амтизол, кобазол, ВМ-606, πQ-4, πQ-1104 потенцируют эффект гипоксического прекондиционирования на моделях острой гипоксии с гиперкапнией, острой гипобарической гипоксии и окклюзии общих сонных артерий, наибольший эффект отмечен для амтизола и πQ-4. Сигнальную роль в индукции процессов адаптации к состояниям гипоксии и ишемии при комбинированном прекондиционировании с участием антигипоксантов может выполнять гипоксиеи ̆ индуцированный фактор HIF-1α.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

POTENTIATION OF THE HYPOXIC PRECONDITIONING EFFECT BY ANTIHYPOXANTS

The development of effective methods to increase the organism resistance to hypoxia is an important task of current medicine. One of such methods is preconditioning , as a result of which, a potent mobilization of the adaptive organism abilities occurs under a preconditioning factor action. Aim. To study the possibility of potentiating of the hypoxic preconditioning effect with help of antihypoxants. Methods. Evaluation of the effectiveness of combined preconditioning (antihypoxants + moderate hypobaric hypoxia ) was performed on experimental models of acute hypoxia with hypercapnia, acute hypobaric hypoxia in mice, and bilateral occlusion of the common carotid arteries in rats. Investigated antihypoxants are amtizol, hypoxen, cobazole, metaprot, mexidol, mildronate, substances under the codes VM-606, pQ-4 and pQ-1104. Results. PreC with use of amtizol at dose 25 mg/kg, cobazole at dose 30 mg/kg, VM-606, pQ-4 and pQ-1104 at doses 50 mg/kg in combination with moderate hypoxia increased the lifespan of mice in acute hypoxia with hypercapniamodel and acute hypobaric hypoxia from 57 to 170%. Combined preconditioning with amtizol, cobazole and pQ-4 significantly increased the survival rate of rats in cerebral ischemia , amtizol and pQ-4 reduced neurological deficiency in the post ischemic period as well. Conclusion. Antitipoxants as amtizol, cobazole, VM-606, pQ-4, pQ-1104 potentiate the hypoxic preconditioning effect on acute hypoxia with hypercapnia, acute hypobaric hypoxia and occlusion of the common carotid arteries models, the most significant effect was noted for amtizol and pQ-4. Signal role in the adaptation induction to hypoxia and ischemia by combined preconditioning with use of antihypoxants hypoxia-inducible factor HIF-1α can play.

Текст научной работы на тему «Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования»

ПОТЕНЦИРОВАНИЕ АНТИГИПОКСАНТАМИ ЭФФЕКТА ГИПОКСИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ

УДК 615.015:616-001.8 https://doi.org/10.7816/RCF17137-44 © В.Е. Новиков, О.С. Левченкова, Е.И. Климкина, К.Н. Кулагин

ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, Смоленск

Для цитирования: Новиков В.Е., Левченкова О.С., Климкина Е.И., Кулагин К.Н. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2019. — Т. 17. -№ 1. — С. 37-44. https://doi.org/10.7816/RCF17137-44

Поступила: 21.01.2019 Одобрена: 07.02.2019 Принята: 21.03.2019

Разработка эффективных способов повышения устойчивости организма к гипоксии является актуальной задачей современной медицины. Одним из таких способов является прекондиционирование, в результате которого под действием прекондиционного фактора происходит мощная мобилизация адаптационных способностей организма. Цель исследования — изучение возможности потенцирования эффекта гипоксического прекондиционирования с помощью антигипоксантов. Методы. Оценку эффективности комбинированного прекондиционирования (антигипоксанты + умеренная гипобарическая гипоксия) проводили на моделях острой гипоксии с гиперкапнией, острой гипобарической гипоксии у мышей, а также двусторонней окклюзии общих сонных артерий у крыс. Изучены антигипоксанты: амтизол, гипоксен, кобазол, мексидол, метапрот, милдро-нат, соединения под шифрами ВМ-606, ^-4 и ^-1104. Результаты. Применение амтизола в дозе 25 мг/кг, кобазола в дозе 30 мг/кг, ВМ-606, ^-4 и ^-1104 в дозах 50 мг/кг в режиме комбинированного преконди-ционирования с умеренной гипоксией увеличивало

продолжительность жизни мышей на моделях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии от 57 до 170 %. Комбинированное прекондиционирование с амтизолом, кобазолом и ^-4 достоверно повышало выживаемость крыс при ишемии мозга, амтизол и ^-4 снижали также неврологический дефицит в постишемический период. Заключение. Антигипоксанты амтизол, кобазол, ВМ-606, ^-4, ^-1104 потенцируют эффект гипоксического прекондициони-рования на моделях острой гипоксии с гиперкапнией, острой гипобарической гипоксии и окклюзии общих сонных артерий, наибольший эффект отмечен для ам-тизола и ^-4. Сигнальную роль в индукции процессов адаптации к состояниям гипоксии и ишемии при комбинированном прекондиционировании с участием антигипоксантов может выполнять гипоксией индуцированный фактор Н№-1а.

♦ Ключевые слова: прекондиционирование; гипоксия; ишемия; антигипоксанты; гипоксией индуцированный фактор (Н№-1а).

POTENTIATION OF THE HYPOXIC PRECONDITIONING EFFECT BY ANTIHYPOXANTS

For citation: Novikov VE, Levchenkova OS, Klimkina EI, Kulagin KN. Potentiation of the hypoxic preconditioning effect by antihypoxants. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(1):37-44. https://doi.org/10.7816/RCF17137-44

Received: 21.01.2019 Revised: 07.02.2019 Accepted: 21.03.2019

Results. PreC with use of amtizol at dose 25 mg/kg, cobazole at dose 30 mg/kg, VM-606, pQ-4 and pQ-1104 at doses 50 mg/kg in combination with moderate hypoxia increased the lifespan of mice in acute hypoxia with hypercapniamodel and acute hypobaric hypoxia from 57 to 170%. Combined preconditioning with amtizol, cobazole and pQ-4 significantly increased the survival rate of rats in cerebral ischemia, amtizol and pQ-4 reduced neurological deficiency in the post ischemic period as well. Conclusion. Antitipoxants as amtizol, cobazole, VM-606, pQ-4, pQ-1104 potentiate the hypoxic preconditioning effect on acute hypoxia with hypercapnia, acute hypobaric hypoxia and occlusion of the common carotid arteries models, the most significant effect was noted for amtizol and pQ-4. Signal role in the adaptation induction to hypoxia and ischemia by combined

preconditioning with use of antihypoxants hypoxia-inducible factor HIF-1a can play.

Среди способов повышения устойчивости организма к гипоксии активно изучается возможность применения прекондиционирования (ПреК) — феномена метаболической адаптации организма или отдельных его органов (миокарда, головного мозга и др.) к гипоксии и/или ишемии, когда предварительное кратковременное повторяющееся воздействие потенциально вредным стимулом (снижение доставки кислорода к тканям) может увеличить клеточную устойчивость к последующей более длительной и выраженной гипоксии и/или ишемии [8, 12, 18].

Поиск оптимального способа ПреК постоянно продолжается. Помимо широкопризнанных и изученных физических способов ПреК (ишемическое, гипок-сическое) исследуется возможность использования фармакологического ПреК. С одной стороны, ни одно лекарственное средство не дает столь выраженного эффекта для уменьшения зоны некроза в мозге и размера инфаркта в миокарде, как в случае ишемическо-го ПреК [6], с другой — зная патогенетические звенья ПреК, можно создавать или применять уже известные лекарственные средства для стимулирования и/или продления эффекта ПреК, т. е. использовать фармакологическое прекондиционирование [8, 13]. Лекарственные средства из разных фармакологических групп исследуются для инициации ПреК. Но в большинстве случаев фармакологическое ПреК не дает столь выраженного защитного эффекта в сравнении с ишемическим или гипоксическим ПреК. Однако лекарственные средства можно использовать для усиления эффекта ПреК, при этом уменьшая нагрузку физическим фактором.

Представляется перспективным использование для фармакологического потенцирования ПреК (ФПреК) средств с антигипоксическим действием [6, 9]. Это связано в первую очередь с тем, что в механизме действия многих из них имеются те же, что и при ПреК, мишени на сигнальном и эф-фекторном этапе. Кроме того, применение антиги-поксантов до ПреК, возможно, способно смягчить тяжелое воздействие физического прекондициони-рования на организм.

Целью данного исследования явилось изучение возможности потенцирования эффекта гипоксиче-ского ПреК с помощью антигипоксантов различного химического строения и механизма действия.

Работа выполнена на мышах-самцах гибридах (СВД*С57В1/6)П массой 20-23 г и белых крысах-

♦ Keywords: preconditioning; hypoxia; ischemia; antihypoxants; hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1a).

самцах линии «Вистар» массой 200-270 г, полученных из филиала «Столбовая» ФГБУН «НЦБМТ» Федерального медико-биологического агентства России. Все исследования проводили согласно правилам лабораторной практики(приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»). На предварительном этапе за месяц до основного эксперимента животных типизировали по устойчивости к гипоксии на высоко- и низкоустойчивых, в основной эксперимент брали низкоустойчивых животных.

Гипоксическое ПреК (ГПреК) моделировали следующим образом: подвергали мышей трижды (1 раз в день с интервалом в 1 день) умеренной гипобари-ческой гипоксии (ГБГ), помещая животных в условия разреженного воздуха (360 мм рт. ст.), что соответствовало высоте 5000 м (ГБГ-5000), экспозиция после достижения «высоты 5000 метров» составляла 60 мин [23].

В опытных группах использовали чередующееся применение антигипоксанта и гипобарической гипоксии (комбинированное ПреК). В первый, третий и пятый день эксперимента животным соответствующих групп вводили внутрибрюшинно одно из следующих средств с выраженным антигипоксическим действием:

1) амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол) в дозе 25 мг/кг (субстанция препарата представлена проф. П.Д. Шабановым, кафедра фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, Санкт-Петербург);

2) гипоксен (поли-(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфонат натрия) в дозе 50 мг/кг (ЗАО «Корпорация Олифен», Россия);

3) кобазол (тетра-(1-винилимидазол) кобальт -дихлорида) в дозе 30 мг/кг (Ацизол-фарма, Институт химии СО РАН, Россия);

4) мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сук-цинат) в дозе 50 мг/кг (OOO «Фармасофт», Россия);

5) метапрот (2-этилтиобензимидазола гидробромид) в дозе 25 мг/кг (ЗАО «Фармпроект», Россия);

6) милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразиний)) пропионат (моногидрат) в дозе 10 мг/кг (АО «Грин-декс», Россия);

7) вещество под лабораторным шифром ВМ-606 (2-амино-4-ацетилтиазоло[5,4-Ь]индола) в дозе 50 мг/кг (соединение синтезировано и представлено д-ром биол. наук В.В. Марышевой, кафедра фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, Санкт-Петербург);

8) вещество под лабораторным шифром nQ-4 (3-нитро-4-кумаринилтиолят) в дозе 50 мг/кг;

9) вещество под лабораторным шифром nQ-1104 (Ы-ацетил-Ьцистеинато) 7п2+-сульфат октагидрат)) в дозе 50 мг/кг (nQ-4 и nQ-1104 синтезированы

д-ром хим. наук Э.А. Парфеновым в НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина).

Все изучаемые соединения использовали в тех дозах, в которых они проявляли высокую эффективность на моделях гипоксии и ишемии согласно литературным данным [1, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 14].

Во 2, 4, 6-й день эксперимента моделировали умеренную гипобарическую гипоксию, «поднимая животных на высоту 5000 метров» (ГБГ-5000) с экспозицией 60 мин, таким образом, чередуя фармакологическое и гипоксическое ПреК.

Для оценки эффективности комбинированных способов ПреК через 1 ч после их окончания использовали модель острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк) в гермообъеме 250 мл и острой гипобарической гипоксии (ОГБГ) «высотой 11 000 метров» у мышей (регистрировали продолжительность жизни), а также модель ишемии мозга (одномоментная двусторонняя окклюзия общих сонных артерий, ООСА) под хлорал-гидратным наркозом у крыс (оценивали выживаемость животных и неврологический дефицит по шкале Stroke Index McGrow спустя сутки после операции).

Для соединений, продемонстрировавших эффективность в потенцировании гипоксического ПреК на моделях гипоксии и ишемии, определяли уровень гипоксией индуцированного фактора (HIF-1 а) в су-пернатанте головного мозга с помощью иммуно-ферментного анализа (SEA798Ra 96 Tests ELISA for HIF-1a, Cloud-Clone Corp., США) через сутки после моделирования ишемии.

Полученные результаты обрабатывали статистически с помощью программы BioStat 2009. Для сравнения данных при оценке продолжительности жизни животных в условиях острой гипоксии, неврологического дефицита, содержания HIF-1 а использовали непараметрический ü-критерий Манна — Уитни. Для оценки достоверности различий между группами по выживаемости после ишемии применяли точный критерий Фишера. Различия показателей между группами считались достоверными при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средняя продолжительность жизни мышей контрольной группы в условиях ОГсГк составляла 26,62 ± 1,66 мин (рис. 1). Использование гипокси-ческого ПреК повышало продолжительность жизни мышей на модели ОГсГк на 24 % в сравнении с группой контроля (р = 0,042). Среди комбинированных способов повышения устойчивости животных к гипоксии наибольшую эффективность на модели ОГсГк продемонстрировало ПреК с соединением лф-1104, продолжительность жизни в этой группе животных составила 70,3 ± 5,46 мин, что было достоверно выше не только в сравнении с контрольной группой животных (р = 0,002), группой с гипоксическим ПреК (р = 0,006), но и всеми другими опытными группами фармакологически-гипоксического ПреК. Амти-зол потенцировал гипоксическое ПреК, продолжительность жизни мышей в этой группе составляла 52,37 мин, что на 96 % дольше в сравнении с контрольной группой и на 58 % — в сравнении с гипоксическим ПреК. Комбинация с кобазолом также оказалась эффективной, увеличивая продолжительность жизни мышей при ОГсГк на 69 и на 31 % в сравнении с контролем и группой с гипоксическим ПреК соответственно. Комбинация с ВМ-606 повышала продолжительность жизни мышей в условиях ОГсГк на 94 % в сравнении с контролем (р = 0,008) и на 56 % в сравнении с гипоксическим ПреК (р = 0,026). Соединение лф-4 потенцировало ГПреК, увеличивая продолжительность жизни мышей на 70 % в сравнении с контролем (р = 0,036) и на 39 % в сравнении с гипоксическим ПреК (р = 0,048).

Результаты в группах с гипоксеном, мексидолом, метапротом и милдронатом были выше в сравнении с контролем, но не отличались статистически от результатов группы, где использовалось только ГПреК.

Продолжительность жизни мышей контрольной группы в условиях тяжелой ОГБГ (11 000 м) составля-

2 | 200 *# *# * 110 р » а *

Контроль ГПреК Амтизол Гипоксен Кобазол Мексидол Метапрот Милдронат ВМ-606 пО-4 л(Э-1104

Комбинированное применение с ГПреК

Рис. 1. Влияние комбинированного прекондиционирования (антигапоксанты и гипоксическое прекондиционирование) на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГк). Примечание. Достоверность различий (р < 0,05): * с контрольной группой, # с группой ГПреК + с «опытными группами». ГПреК — гипоксическое пре-кондиционирование

Контроль ГПреК Амтизол Гипоксен Кобазол Мексидол Метапрот Милдронат ВМ-606 nQ-4 nQ-1104

Комбинированное применение с ГПреК

Рис. 2. Влияние комбинированного прекондиционирования (антигипоксанты и гипоксическое прекондиционирование) на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГБГ). Примечание. Достоверность различий (p < 0,05): * с контрольной группой, # с группой ГПреК — гипоксическое прекондиционирование

100 80 60 40 20 0

ЛО Ишемия ГПреК Амтизол Гипоксен Кобазол Мексидол Метапрот Милдронат ВМ-606 nQ-4 nQ-1104

Комбинированное применение с ГПреК

Рис. 3. Влияние комбинированного прекондиционирования (антигипоксанты + гипоксическое прекондиционирование, ГПреК) на выживаемость крыс после окклюзии общих сонных артерий (ООСА). Примечание. * данные статистически значимы по отношению к ложно оперированной (ЛО) контрольной группе при p < 0,05; # к группе «Ишемия» (критерий Фишера)

ла 5,41 мин (рис. 2). После ГПреК продолжительность жизни животных увеличивалась на 34 % ф = 0,094). Примерно такие же результаты были получены у животных, подвергавшихся комбинированному прекон-диционированию с гипоксеном, мексидолом, мета-протом и милдронатом. Однако во всех этих группах изменения продолжительности жизни мышей не были статистически достоверными.

В условиях ОГБГ равную эффективность продемонстрировала комбинация с амтизолом и комбинация с Продолжительность жизни животных в группах с ПреК с кобазолом, ВМ-606, соединением лф-1104 на модели ОГБГ, была достоверно выше не только в сравнении с контрольной группой животных, но и группой с ГПреК.

Выживаемость в контрольной группе животных с ишемией была значимо ниже в сравнении с ложно оперированными животными через сутки после операции (рис. 3). Гипоксическое ПреК статистически значимо не повышало выживаемость животных в острейший постишемический период. Комбинированное ПреК с амтизолом оказывало нейропротективное действие, увеличивая выживаемость животных после операции

и уменьшая неврологический дефицит в сравнении с группой с ишемией и группой с гипоксическим ПреК. Комбинация с кобазолом также увеличивала выживаемость крыс в послеоперационном периоде по сравнению с ГПреК, но не уменьшала тяжесть неврологического дефицита (рис. 4). Использование гипоксена, мексидола, метапрота, милдроната, ВМ-606, nQ-1104 и умеренной гипобарической гипоксии в режиме комбинированного ПреК достоверно не изменяло выживаемость крыс после ООСА в сравнении с контролем с ишемией. Выживаемость в группе комбинированного ПреК с nQ-4 была значимо выше в сравнении с ишемией и не отличалась от показателей ложно оперированной контрольной группой.

При ишемии головного мозга, вызванной окклюзией сонных артерий, у выживших животных наблюдается выраженный неврологический дефицит (рис. 4). Средний суммарный балл неврологических симптомов в этой группе составил 5,5 ± 1,7. Изменения, вызванные применением ГпреК, не носили достоверный характер в сравнении с группой с ишемией. Комбинированное прекондиционирование с амтизолом и соединением nQ-4 до ишемии сопровождалось

Рис. 4. Влияние комбинированного прекондиционирова-ния (антигипоксанты + гипоксическое прекондициони-рование, ГПреК) на неврологический дефицит (по шкале McGrow) у крыс через 1 сут после двусторонней окклюзии общих сонных артерий. Примечание. Данные представлены в виде: среднее значение (столбик) ± стандартное отклонение. Различия достоверны: р < 0,05 (У-тест Манна - Уитни) по сравнению * с ложно оперированной контрольной группой, # с группой «Ишемия»

i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

□ Амтизол + ГПреК ■ пО-4 + ГПреК

Рис. 5. Влияние комбинированного прекондиционирова-ния (антигипоксанты + гипоксическое прекондициони-рование, ГПреК) на содержание Н№-1а в головном мозге крыс через 1 сутки после двусторонней окклюзии общих сонных артерий. Примечание. Данные представлены в виде: медиана (столбик) и 25-й и 75-й процентили. Различия достоверны:р < 0,05 (У-тест Манна - Уитни) по сравнению * с ложно оперированной (ЛО) контрольной группой, # с группой «Ишемия»

снижением выраженности неврологических нарушений через сутки после операции. Так, суммарный балл неврологических симптомов в этих группах составил 2,5 ± 1,52 и 2,4 ± 1,76 балла соответственно, что достоверно ниже в сравнении с группой с ишемией.

У контрольных животных с ишемией уровень Н1Р-1 а через сутки после перевязки ООСА был выше в сравнении с ложно оперированной группой контроля (рис. 5). Применение ГПреК не вызывало статистически значимых изменений в уровне Н!Р-1а. Комбинированное ПреК с амтизолом приводило к снижению в сравнении с группой с ишемией уровня Н!Р-1а в супернатанте головного мозга через сутки после перевязки ОСА. При этом в предыдущей работе показано, что использование амтизола в комбинации с ГПреК в условиях нормоксии вызывает повышение уровня Н!Р-1а [20].

В группе животных с комбинированным ПреК с лф-4 наблюдались те же изменения, что и с амти-золом: снижение уровня Н!Р-1а относительно группы с ишемией и отсутствие отличий от ложно оперированного контроля. Таким образом, под влиянием комбинированного ПреК с амтизолом и лф-4 уровень Н!Р-1а в головном мозге крыс стабилизировался на уровне значений контрольных животных.

Идея применения антигипоксантов в качестве средств для потенцирования или инициации феномена ПреК связана с тем, что в механизме их действия можно встретить те мишени, которые описаны в механизме развития ПреК [13, 15]. Наиболее очевиден такой выбор при использовании средств, которые, являясь гипоксимиметиками, могут стабилизировать Н!Р-1а в условиях нормоксии, например дихлорид кобальта [11, 24]. Выбранный для данного исследования кобазол является тетра-(1-винилимидазол)

кобальтдихлоридом. Вероятно, его высокая антиги-поксическая активность и способность стимулировать эритропоэз связана со стабилизацией Н!Р-1а и повышенной экспрессией Н!Р-1а-зависимых генов-мишеней и синтезом адаптационных белков, в частности эритропоэтина. В данной работе кобазол оказывал потенцирующее действие, усиливая эффект ГПреК, однако на модели ишемии головного мозга его комбинированное использование с ГПреК приводило к ухудшению состояния экспериментальных животных, нарастанию неврологического дефицита. Поэтому использование такого механизма действия средств небезопасно в комбинации с ПреК и не может быть оправдано в клинической медицине.

Гипоксен, сочетая выраженные антигипокси-ческие и антиоксидантные свойства, является искусственным акцептором электронов в митохон-дриальной дыхательной цепи, он восстанавливает процессы сопряжения окисления с фосфорилирова-нием, измененные под действие гипоксии [1]. Однако в комбинации с ГПреК антигипоксант, формирующий в клетке искусственные редокс-системы, не оказывает потенцирующего действия.

Привычные представления об антигипоксантах дополняются новыми сведениями [21]. Так, продемонстрировано, что мексидол в дозе 40 мг/кг способствует активации экспрессии Н!Р-1а в коре головного мозга крыс в условиях гипоксии, не влияя при этом на Н!Р-1а в нормоксических условиях [22]. Это связано с существованием сукцинатзависимой сигнальной регуляции адаптации к гипоксии. Способность мек-сидола увеличивать экспрессию Н!Р-1а в коре головного мозга в условиях ишемии, но не нормоксии, также показана в исследовании, когда мексидол использовался в дозе 100 мг/кг 3 раза в день в течение

14 дней до и после односторонней окклюзии общей сонной артерии [17]. Вместе с тем в данной работе у мексидола отсутствовал явный эффект в потенцировании ГПреК. Возможно, это связано с недостаточной дозой и длительностью его использования.

В основе действия метапрота лежит активация синтеза РНК, а затем белков, в частности ферментов глюконеогенеза, митохондриальных ферментов, что поддерживает уровень синтеза АТФ при гипоксии, уменьшая разобщение окисления с фосфори-лированием. Согласно данным литературы, метапрот может усиливать антигипоксическое действие ГПреК [5]. Тем не менее в выбранном в исследовании режиме комбинированного ПреК с метапротом не было отмечено потенцирования ГПреК.

Еще одним антигипоксантом, в механизме которого главным установленным фактом считается активация гликолиза, является амтизол [15]. Амтизол демонстрирует высокую эффективность при большинстве форм кислородной недостаточности преимущественно за счет оптимизации энергетического обмена в клетке. Амтизол уменьшает потребность организма в кислороде, повышает процессы сопряжения окисления с фосфорилированием в дыхательной цепи митохондрий. Кроме того, может активировать процессы глюконеогенеза даже при низком уровне углеводных резервов в тканях. Возможно, среди мишеней действия амтизола есть те, что имеют значение в реализации срочного этапа адаптации к гипоксии, в том числе гипоксией индуцированный фактор-1 (^-1а). Транскрипционный фактор ^-1 регулирует экспрессию большого количества генов, играющих важную роль в формировании устойчивости к ишемии и гипоксии [11, 21]. Молекула ^-1 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух субъединиц — а и р. При нормоксии а-субъединица ^-1 подвергается быстрой убиквитин-протеасомной деградации. В случае понижения напряжения кислорода в тканях не происходит протеасомной деградации, димер ^-1а тран-слоцируется в ядро, где активирует экспрессию целого ряда кислород-чувствительных генов [16]. В частности, происходит повышение синтеза гликолитических ферментов, таких как фосфофруктокиназа, пируваткиназа и другие, усиливается экспрессия мембранных транспортеров глюкозы (вШТ1 и вШТ3) и др. Не исключено, что именно с этим связана способность амтизола активировать гликолиз в условиях гипоксии. В данной работе амтизол продемонстрировал эффективность в потенцировании ГПреК на всех взятых экспериментальных моделях гипоксии/ишемии.

Антигипоксант милдронат, относящийся к бло-каторам окисления жирных кислот, активирует ми-тохондриальное аэробное окисление глюкозы без накопления токсичных ацилкарнитина и ацилкоэн-зим А (ацил-КоА). За счет подавления синтеза карни-тина и накопления гамма-бутиробетаина, милдронат способен индуцировать эндотелиальную ЫО-синтазу. Кроме того, гамма-бутиробетаин способен стимулировать ацетилхолиновые рецепторы, для которых

также показано участие в развитии ПреК [9]. В выбранном нами режиме комбинированного ПреК мил-дронат в дозе 10 мг/кг не потенцировал ГПреК на моделях острой гипоксии и ишемии головного мозга. В литературе описан актопротекторный эффект мил-дроната при применении лишь в дозе 100 мг/кг [2].

Соединение тиазолоиндола со свободной аминогруппой под шифром ВМ-606 замедляет обменные процессы у животных, снижает ректальную температуру в условиях нормоксии, на моделях острой гипоксии значительно увеличивая продолжительность жизни мышей, превосходя амтизол [4, 15]. В данном исследовании, будучи эффективным на моделях острой гипоксии у мышей в режиме комбинированного ПреК, на модели ишемии головного мозга соединение ВМ-606 не потенцировало эффект ГПреК.

Соединение меркаптокумарина под шифром в условиях нормоксии существенно снижает величину энергозатрат, потребление кислорода и ректальную температуру животных [7]. В данном исследовании лф-4 усиливало действие ГПреК как на моделях острой гипоксии, так и на модели ООСА, ослабляя неврологические нарушения, вызванные ишемией.

Соединение лф-1104, продемонстрировавшее наивысшую эффективность на моделях острой гипоксии в потенцировании ГПреК, на модели ООСА не уменьшало у выживших животных неврологический дефицит. При этом следует отметить, что в последующие дни наблюдений летальность в этой группе животных нарастала, не отличаясь от группы с ишемией через 3 суток после операции. Известно, что цинксодержащее соединение лф-1104 уменьшает скорости окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи, что при острой гипоксии может оптимизировать расход О2 и окисляемых биологических субстратов. Однако предполагаемое ограничение потока электронов в области третьего митохондриального ферментного комплекса под действием лф-1104 [3] может лишь усугублять воздействие гипоксического фактора. Индуцированная толерантность к гипоксии путем ингибирования различных митохондриальных комплексов обсуждается в литературе [19]. Вместе с тем химическое прекондицио-нирование не может получить должного развития, т. к. его воздействие на организм чрезвычайно рискованно.

Таким образом, физические способы ПреК, в том числе ГПреК, оказывают достаточно тяжелое воздействие на организм. Использование в качестве фармакологического компонента комбинированного ПреК антигипоксантов позволяет не только потенцировать эффект ПреК и повысить устойчивость организма к последующей тяжелой гипоксии и/или ишемии, но и смягчить действие физического пре-кондиционирующего фактора.

1. Антигипоксанты амтизол (25 мг/кг), кобазол (30 мг/кг), ВМ-606, nQ-4 и nQ-1104 (50 мг/кг) по-

тенцируют эффект гипоксического прекондиционирования, что проявляется увеличением продолжительности жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипобарической гипоксии.

2. Применение амтизола, кобазола и nQ-4 в режиме комбинированного прекондиционирования с умеренной гипоксией повышает выживаемость крыс при ишемии мозга, амтизол и nQ-4 снижают также неврологический дефицит у животных в по-стишемический период.

3. Гипоксией индуцированный фактор HIF-1 а может выполнять сигнальную роль в индукции процессов адаптации к состояниям гипоксии и ишемии при комбинированном прекондиционировании с участием антигипоксантов.

4. Александрова А.Е., Енохин С.Ф., Медведев Ю.В. Анти-гипоксическая активность и механизм действия олифе-на / II Всероссийская конференция «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция»; Октябрь 5-7, 1999; Москва. [Aleksandrova A.E., Enokhin S.F., Medvedev Yu.V. Antigi-poksicheskaya aktivnost’ i mekhanizm deystviya olifena. In: Proceedings of the 2nd All-Russian Conference «Gipoksiya: mekhanizmy, adaptatsiya, korrektsiya»; 5-7 Oct 1999; Moscow. (In Russ.)]

5. Воронина Т.А., Капица И.Г., Иванова Е.А. Сравнительное исследование влияния мексидола и милдроната на физическую работоспособность в эксперименте // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. -2017. — Т. 117. — № 4. — С. 71-74. [Voronina ТА, Kapitsa IG, Ivanova ЕА. A comparative study of the effects of mexido-lum and mildronatum on the physical performance of experimental animals. Zh Nevrol Psikhiatr im S.S. Korsakova. 2017;117(4):71-74. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/ jnevro20171174171-74.

6. Евсеев А.В., Парфенов Э.А., Правдивцев В.А., и др. Цинксодержащий антигипоксант аминотиолового ряда nQ1104 и его влияние на функциональную активность митохондрий клеток головного мозга // Психофармакология и биологическая наркология. — 2007. — Т. 7. -№ 1. — С. 1423-1430. [Evseev AV, Parfenov EA, Pravdi-vtsev VA, et al. Zinc-Containing Aminothiol Antihypoxant nQ1104, and Its Influence on the Functional Activity of Brain Cell Mitochondria. Psychopharmacology and biological narcology. 2007;7(1):1423-1430. (In Russ.)]

7. Дикманов В.В., Новиков В.Е., Марышева В.В., Шабанов П.Д. Антигипоксические свойства производных ти-азолоиндола // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2011. — Т. 9. — № 3. — С. 60-64. [Dikmanov VV, Novikov VE, Marysheva VV, Shabanov PD. Antihy-poxic properties of triazinoindol derivatives. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2011;9(3):60-64. (In Russ.)]

8. Зарубина И.В., Нурманбетова Ф.Н., Агаджанян Е.Ф., Шабанов П.Д. Бемитил потенцирует антиоксидантные эффекты импульсной гипоксической тренировки // Пси-

хофармакология и биологическая наркология. — 2005. -Т. 5. — № 1. — С. 836-840. [Zarubina IV, Nurmanbetova FN, Agadzhanyan EF, Shabanov PD. Bemythil strengthens antioxidative effects of interval hypoxic training. Psychopharmacology and biological narcology. 2005;5(1):836-840. (In Russ.)]

9. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. От идеи С.П. Боткина о «предвоздействии» до феномена прекондиционирования. Перспективы применения феноменов ишемического и фармакологического прекондиционирования // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2016. — Т. 14. — № 1. — С. 4-28. [Zarubina IV, Shabanov PD. From the S.P. Botkin’s idea of «preexposure» to preconditioning phenomenon. Perspectives for use of phenomena of ischemic and pharmacological preconditioning. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2016;14(1):4-28. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF1414-28.

10. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Парфенов Э.А. Анти-гипоксическая активность новых производных кумарина // Вятский медицинский вестник. — 2004. — № 2-4. -С. 40-43. [Levchenkova OS, Novikov VE, Parfenov EA. Antigipoksicheskaya aktivnost’ novykh proizvodnykh kumarina. Medical newsletter of Vyatka. 2004;(2-4):40-43. (In Russ.)]

11. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Возможности фармакологического прекондиционирования // Вестник РАМН. — 2016. — Т. 71. — № 1. — С. 16-24. [Levchenkova OS, Novikov VE. Possibilities of Pharmacological Preconditioning. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2016; 71(1): 16-24. (In Russ.)] https://doi.org/10.15690/vra mn626.

12. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е., Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике — итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2012. — Т 11. — № 1. — С. 96-103. [Mikhin VP, Pozdnyakov YM, Khlebodarov FE, Kol’tsova ON. Mildronate in cardiology practice — current evidence, ongoing research, and future perspectives. Cardiovascular therapy and prevention. 2012;11(1):96-103. (In Russ.)]

13. Новиков В.Е., Климкина Е.И. Влияние гипоксена на мор-фо-функциональное состояние печени при экзогенной интоксикации // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2009. — Т 72. — № 5. — С. 43-45. [Novikov VE, Klimkina EI. Effects of Hypoxen on Morphological and Functional State of the Liver under of Exogenous Intoxication Conditions. EkspKlin Farmakol. 2009;72(5):43-45. (In Russ.)]

14. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Гипоксией индуцированный фактор (HIF-1 а) как мишень фармакологического воздействия // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2013. — Т. 11. — № 2. — С. 8-16. [Novikov VE, Levchenkova OS. Hypoxia-inducible factor as a pharmacological target. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2013;11(2):8-16. (In Russ.)

15. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Прекондиционирование как способ метаболической адаптации организма к состояниям гипоксии и ишемии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2018. — Т. 17. — № 1. — С. 69-79. [Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Preconditioning as a method of metabolic adaptation to hypoxia and ischemia. Vest-nik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2018;17(1):69-79. (In Russ.)]

16. Семенцов А.С., Маслов Л.Н., Бушов Ю.В. Кардиопротек-торный эффект адаптивного феномена раннего гипок-сического прекондиционирования и его фармакологическая имитация // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2017. — Т 103. — № 9. — С. 1022-1031. [Sementsov AS, Maslov LN, Bushov YV. Cardioprotective effect of adaptive phenomenon of early hypoxic preconditioning and its pharmacological imitation. Ross Fiziol Zh im I.M. Sechenova. 2017;103(9):1022-1031. (In Russ.)]

17. Стратиенко Е.Н., Катунина Н.П., Петухова Н.Ф., Рома-щенко С.В. Изучение антигипоксической активности новых соединений производных винилимидазола // Кубанский научный медицинский вестник. — 2009. -Т. 113. — № 8. — С. 79-80. [Stratienko EN, Katunina NP Petukhova NF, Romashchenko SV. The study of antihypoxic activity of new complex metal alkenilimidazol derivated compositions. Kubanskii nauchnyi meditsynskii vestnik. 2009;113(8):79-80. (In Russ.)]

18. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. — СПб.: Информ-Навигатор, 2010. — 916 с. [Shabanov PD, Zarubina IV Novikov VE, Tsygan VN. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Saunt Petersburg: Inform-Navigator; 2010. 916 p. (In Russ.)]

19. Щербак Н.С., Галагудза М.М., Шляхто Е.В. Роль индуцируемого гипоксией фактора-1 (HIF-1) в реализации цитопротективного эффекта ишемического и фармакологического посткондиционирования // Российский кардиологический журнал. — 2014. — Т. 115. — № 11. — С. 70-75. [Shcherbak NS, Galagudza MM, Shlyakhto EV. The role of hypoxia-induced factor-1 (HIF-1) in cytoprotection effect in ischemic and pharmacologic postconditioning. Russian journal of cardiology. 2014;115(11):70-75. (In Russ.)]. https://doi. org/10.15829/1560-4071-2014-11-70-75.

20. Якушева Е.Н., Мыльников П.Ю., Черных И.В., Щуль-кин А.В. Влияние мексидола на экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией HIF-1 а, в коре больших по-

лушарий головного мозга крыс при ишемии // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. — 2017. -Т. 117. — № 10. — С. 87-91. [Yakusheva EN, Myl’nikov PY, Chernykh IV, Shchul’kin AV. Mexidol effect on the factor induced by hypoxia HIF-1a expression in the rat cerebral cortex in ischemia. Zh Nevrol Psikhiatr im SS Korsakova. 2017;117(10):87-91. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/ jnevro201711710187-91.

21. Dezfulian C, Garrett M, Gonzalez NR. Clinical application of preconditioning and postconditioning to achieve neuroprotection. Transl Stroke Res. 2013;4(1 ):19-24. https://doi. org/10.1007/s12975-012-0224-3.

22. Jin Z, Wu J, Yan LJ. Chemical Conditioning as an Approach to Ischemic Stroke Tolerance: Mitochondria as the Target. Int J Mol Sci. 2016;17(3):351. https://doi.org/10.3390/ijms17030351.

23. Levchenkova OS, Novikov VE, Abramova ES, Feoktistova ZA. Signal Mechanism of the Protective Effect of Combined Preconditioning by Amtizole and Moderate Hypox-ia. Bull Exp Biol Med. 2018;164(3):320-323. https://doi. org/10.1007/s10517-018-3981-5.

24. Lukyanova LD. Mitochondrial Signaling in Hypoxia. Open J Endocr Metab Dis. 2013;03(03):213-225. https://doi. org/10.4236/ojemd.2013.33029.

25. Lukyanova LD, Kirova YI, Germanova EL. The Role of Succinate in Regulation of Immediate HIF-1alpha Expression in Hypoxia. Bull Exp Biol Med. 2018;164(3):298-303. https:// doi.org/10.1007/s10517-018-3976-2.

26. Rybnikova E, Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and postconditioning using hypobaric hypoxia. Front Neurosci. 2015;9:388. https:// doi.org/10.3389/fnins.2015.00388.

27. Teti G, Focaroli S, Salvatore V, et al. The Hypoxia-Mi-metic Agent Cobalt Chloride Differently Affects Human Mesenchymal Stem Cells in Their Chondrogenic Potential. Stem Cells Int. 2018;2018:3237253. https://doi. org/10.1155/2018/3237253.

♦ Информация об авторах

Василий Егорович Новиков — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава Росии, Смоленск. E-mail: novikov.farm@yandex.ru.

Ольга Сергеевна Левченкова — канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава Росии, Смоленск. E-mail: os.levchenkova@gmail.com.

Елена Ивановна Климкина — канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава Росии, Смоленск. E-mail: elena-klm@mail.ru.

Константин Николаевич Кулагин — канд. мед. наук, доцент, заведующий кафедрой биологической и биоорганической химии. ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава Росии, Смоленск. E-mail: sgma-pharm@mail.ru.

♦ Information about the authors

Vasiliy E. Novikov — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Pharmacology Department. Smolensk State Medical University. Smolensk, Russia. E-mail: novikov.farm@yandex.ru.

Olga S. Levchenkova — PhD (Pharmacology), Assistant Professor Pharmacology Department. Smolensk State Medical University. Smolensk, Russia. E-mail: os.levchenkova@gmail.com.

Elena I. Klimkina — PhD (Pharmacology), Assistant Professor, Pharmacology Department. Smolensk State Medical University. Smolensk, Russia. E-mail: elena-klm@mail.ru.

Konstantin N. Kulagin — PhD (Pharmacology), Assistant Professor, Head of the Biological and Bioorganic Chemistry Department. Smolensk State Medical University. Smolensk, Russia. E-mail: sgma-pharm@mail.ru.

Потенцирование общей мультимодальной анестезии контактным лазерным воздействием на организм в области красного диапазона действия при высоких ампутациях нижних конечностей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

МУЛЬТИМОДАЛЬНАЯ АНЕСТЕЗИЯ / КОНТАКТНОЕ ЛАЗЕРНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ / КРИТИЧЕСКАЯ ИШЕМИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ / ПОТЕНЦИРОВАНИЕ АНЕСТЕЗИИ / ВЫСОКИЕ АМПУТАЦИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ / MULTIMODAL ANESTHESIA / CONTACT LASER EXPOSURE / CRITICAL LIMB ISCHEMIA / POTENTIATION OF ANESTHESIA / HIGH AMPUTATION OF LOWER LIMBS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ширяев В.С., Гребенкина M.А., Мустафаев Р.Д., Гусейнов А.И., Лютов В.Д.

Цель исследования: разработать методику потенцирования традиционной мультимодальной анестезии контактным лазерным воздействием на организм в области красного диапазона действия (650 нм) у пациентов с критической ишемией нижних конечностей (КИНК). Материалы и методы исследования. Мультимодальная анестезия в основной группе проведена с потенцированием современными лазерными технологиями у 35 пациентов [7 (20,0 %) женщин и 28 (80,0 %) мужчин] с КИНК и сопутствующими заболеваниями в возрасте от 70 до 94 лет. В качестве группы сравнения выбрана ретроспективная группа из 23 пациентов, которым была выполнена высокая ампутация нижних конечностей без потенцирования мультимодальной анестезии лазерным облучением крови. Мультимодальную анестезию потенцировали дополнительно сеансами квантовой гемотерапии. Сеансы осуществляли, используя полупроводниковый аппарат для контактного лазерного облучения крови LASPOT (КНР) пятого поколения в виде наручных часов с дополнительным воздействием на акупунктурные точки Ней-гуань, Тун-ли меридиан сердца, связь с внутренним миром, Линдао меридиан сердца, дорога духа. Первый сеанс пациентам проводили перед оперативным вмешательством, длительность 15 мин, второй во время оперативного вмешательства, длительность 30 мин. Результаты исследования. Полученные данные о сдвигах показателей периферической гемодинамики на этапах оперативных вмешательств у пациентов обеих групп практически не демонстрировали существенных отличий от исходных значений, отражая адекватность степени анестезиологической защиты. У пациентов основной группы показатели центральной гемодинамики: достоверно увеличивался сердечный индекс (СИ) с 2,81 ± 0,49 до 3,15 ± 0,58 (р < 0,05) л/мин∙м2, а общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) снижалось с 1587,5 ± 494,3 до 1492,7 ± 427,8 дин∙с∙см-5. У пациентов группы сравнения СИ увеличивался во время оперативного вмешательства с 2,83 ± 0,53 до 3,02 ± 0,35 л/мин∙м2, а в конце операции приходил к исходному уровню. Потенцирование мультимодальной анестезии современными лазерными технологиями у пациентов основной группы позволило снизить во время хирургических вмешательств среднюю дозу фентанила, которая составила 0,98 ± 0,12 мкг/кг/ч, в то время как у пациентов группы сравнения расход фентанила составлял 3,28 ± 0,18 мкг/кг/ч (при традиционной комбинированной общей анестезии расход фентанила в течение оперативного вмешательства в среднем составляет 5-12 мкг/кг/ч и более). Заключение. Метод потенцирования традиционной схемы общей комбинированной анестезии оптическим излучением красного диапазона действия (650 нм) позволяет достичь более выраженных эффектов контроля уровня гемодинамики, дает возможность снизить дозу фентанила, уменьшить фармакологическую нагрузку на оперируемого пациента.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Potentiation of general multimodal anesthesia by contact laser effects on the body in the red range in patients with lower limb high amputations

Objective. The aim of the study is to develop a technique of potentiating traditional multimodal anesthesia with contact laser exposure to the body in the red range (650 nm) in patients with critical lower limb ischemia (CLI).Materials and methods. Multimodal anesthesia in the main group was performed with the potentiation of modern laser technology in 70 to 94 years old 35 patients [7 (20.0 %) women and 28 (80.0 %) men] with CLI and associated diseases. As a comparison group, a retrospective group of 23 patients was selected who underwent a high amputation of the lower extremities without potentiation of multimodal anesthesia with laser blood radiation. Multimodal anesthesia was additionally potentiated with quantum hemotherapy sessions. Sessions were carried out using a fifth-generation semiconductor contact laser irradiation of blood LASPOT (PRC) in the form of a wristwatch with an additional effect on the acupuncture points Nei-Guan, Tun-li the heart meridian, connection with the inner world, Ling-dao the meridian hearts, the road of the spirit. The first session was performed to patients before surgery a duration of 15 minutes; the second during surgery a duration of 30 minutes.Results. The obtained data on the shifts of peripheral hemodynamic parameters at the stages of surgical interventions in patients of both groups practically did not demonstrate significant differences from the baseline values, reflecting the adequacy of the degree of anesthesiological protection. In patients of the main group, central hemodynamic indices: the cardiac index (CI) significantly increased from 2.81 ± 0.49 to 3.15 ± 0.58 (p < 0.05) l/min∙m2, and total peripheral vascular resistance (TPVR) decreased from 1587.5 ± 494.3 to 1492.7 ± 427.8 dyn∙s∙cm-5. In patients of the comparison group, CI increased during surgery from 2.83 ± 0.53 to 3.02 ± 0.35 l/min∙m2, and at the end of the operation it returned to baseline. Potentiation of multimodal anesthesia with modern laser technologies in patients of the main group made it possible to reduce during surgical interventions the average dose of fentanyl, which was 0.98 ± 0.12 mcg/kg/h, while in patients of the comparison group, the consumption of fentanyl was 3.28 ± 0.18 mcg/kg/h (with traditional combined general anesthesia, the flow rate of fentanyl during surgery is on average 5-12 mcg/kg/h or more).Conclusion. The method of potentiation of the traditional scheme of general combined anesthesia with optical radiation of the red range (650 nm) allows to achieve more pronounced effects of hemodynamic control, makes it possible to reduce the dose of fentanyl, reduce the pharmacological load on the operated patient.

Текст научной работы на тему «Потенцирование общей мультимодальной анестезии контактным лазерным воздействием на организм в области красного диапазона действия при высоких ампутациях нижних конечностей»

Потенцирование общей мультимодальной анестезии контактным лазерным воздействием на организм в области красного диапазона действия при высоких ампутациях нижних конечностей

В. С. Ширяев1, М. А. Гребенкина1, Р. Д. Мустафаев2, А. И. Гусейнов2, В. Д. Лютов2, О. Н. Бугровская2

ФГБУ «ГНЦЛМ им. О. К. Скобелкина» ФМБА России Россия, 121165, Москва, ул. Студенческая, д. 40 2ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ» Россия, 109472, Москва, Волгоградский проспект, д. 168 Контактное лицо: Владимир Сергеевич Ширяев, vovafenan@yandex.ru

Материалы и методы исследования. Мультимодальная анестезия в основной группе проведена с потенцированием современными лазерными технологиями у 35 пациентов [7 (20,0 %) женщин и 28 (80,0 %) мужчин] с КИНК и сопутствующими заболеваниями в возрасте от 70 до 94 лет. В качестве группы сравнения выбрана ретроспективная группа из 23 пациентов, которым была выполнена высокая ампутация нижних конечностей без потенцирования мультимодальной анестезии лазерным облучением крови. Мультимодальную анестезию потенцировали дополнительно сеансами квантовой гемотерапии. Сеансы осуществляли, используя полупроводниковый аппарат для контактного лазерного облучения крови 1А8Р0Т(КНР) пятого поколения в виде наручных часов с дополнительным воздействием на акупунктурные точки Ней-гуань, Тун-ли — меридиан сердца, связь с внутренним миром, Лин-дао — меридиан сердца, дорога духа. Первый сеанс пациентам проводили перед оперативным вмешательством, длительность 15 мин, второй — во время оперативного вмешательства, длительность 30 мин.

Заключение. Метод потенцирования традиционной схемы общей комбинированной анестезии оптическим излучением красного диапазона действия (650 нм) позволяет достичь более выраженных эффектов контроля уровня гемодинамики, дает возможность снизить дозу фентанила, уменьшить фармакологическую нагрузку на оперируемого пациента.

Ключевые слова: мультимодальная анестезия, контактное лазерное воздействие, критическая ишемия нижних конечностей, потенцирование анестезии, высокие ампутации нижних конечностей.

Для цитирования: Ширяев В. С., Гребенкина М. А., Мустафаев Р. Д., Гусейнов А. И., Лютов В. Д, Бугровская О. Н. Потенцирование общей мультимодальной анестезии контактным лазерным воздействием на организм в области красного диапазона действия при высоких ампутациях нижних конечностей. Раны и раневые инфекции. Журнал им. проф. Б. М. Костючёнка. 2019; 6 (1): 39-43.

Potentiation of general multimodal anesthesia by contact laser effects on the body in the red range in patients with

lower limb high amputations

V. S. Shiryaev1, M. A. Grebenkina1, R. D. Mustafaev2, A. I. Guseinov2, V. D. Lyutov2, O. N. Bugrovskaya2

1FSBI «O. K. Skobelkin SRC of Laser Medicine» FMBA of Russia 40 Studencheskaya Str., Moscow, 121165, Russia

2SBHI «Hospital for war veterans №2 MHD» 168 Volgogradsky Ave., Moscow, 109472, Russia

WOUNDS AND WOUND INFECTIONS the prof. b. m. kostyuchenok journal

Materials and methods. Multimodal anesthesia in the main group was performed with the potentiation of modern laser technology in 70 to 94 years old 35patients [7 (20.0 %) women and 28 (80.0 %) men] with CLI and associated diseases. As a comparison group, a retrospective group of 23 patients was selected who underwent a high amputation of the lower extremities without potentiation of multimodal anesthesia with laser blood radiation. Multimodal anesthesia was additionally potentiated with quantum hemotherapy sessions. Sessions were carried out using a fifth-generation semiconductor contact laser irradiation of blood LASPOT (PRC) in the form of a wristwatch with an additional effect on the acupuncture points Nei-Guan, Tun-li — the heart meridian, connection with the inner world, Ling-dao — the meridian hearts, the road of the spirit. The first session was performed to patients before surgery — a duration of 15 minutes; the second — during surgery — a duration of 30 minutes.

Conclusion. The method of potentiation of the traditional scheme of general combined anesthesia with optical radiation of the red range (650 nm) allows to achieve more pronounced effects of hemodynamic control, makes it possible to reduce the dose of fentanyl, reduce the pharmacological load on the operated patient.

Key words: multimodal anesthesia, contact laser exposure, critical limb ischemia, potentiation of anesthesia, high amputation of lower limbs.

For citation: Shiryayev V. S., Grebenkina M. A., Mustafaev R. D., Guseinov A. I., Lyutov V. D, Bugrovskaya O. N. Potentiation of general multimodal anesthesia by contact laser effects on the body in the red range in patients with lower limb high amputations. Wounds and wound infections. The Prof. B. M. Kostyuchenok Journal. 2019; 6 (1): 39—43.

В мире с каждым годом становится все больше людей пожилого и старческого возраста, и, по данным демографов, эта тенденция будет сохраняться [1]. В последней трети ХХ века проблема старения населения Земли стала предметом специального рассмотрения ООН. Документ ООН «Сделать полноценной жизнь лиц преклонного возраста» предусматривает целый комплекс мер для всесторонней реализации их потенциала. На международном семинаре ВОЗ по геронтологии принята календарная (возрастная) классификация, в которой выделены следующие возрастные периоды: пожилой — 65—74 года; старческий — 75 лет и более. Отдельно была отмечена категория людей в возрасте 90 лет и старше, их отнесли к категории долгожителей.

Пациенты старческого возраста по сравнению с пожилыми имеют более низкое качество жизни, что связано с прогрессированием физиологических нарушений и социальной дезадаптацией. Старение значительно увеличивает риск периоперационных осложнений, однако нет четкой связи между возрастом и частотой их возникновения. Снижение функциональных резервов организма вследствие старения носит индивидуальный характер и не всегда соответствует биологическому возрасту [2]. Необходимо отметить, что процесс старения закономерно влечет за собой повышение заболеваемости, например, атеросклеротическим поражением артерий нижних

конечностей и особенно его тяжелыми формами, сопровождающимися язвенно-некротическим поражением дистальных отделов стопы и голени [3].

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей в сочетании с трофическими поражениями значительно утяжеляет прогноз для сохранения не только целостности конечности, но и жизни пациента, особенно пожилого и старческого возраста [4]. Этим больным, как правило, свойственны тяжелые стадии ишемии конечности, исходом которых нередко является влажная атеросклеротическая гангрена. Количество летальных исходов при некорректном лечении этого заболевания весьма высоко. В Великобритании от тромбоза сосудов нижних конечностей умирает 35,0 % пациентов [5]. Лечение таких больных — сложная, во многом нерешенная задача современной хирургии [6]. Сахарный диабет (СД) считается важнейшим фактором риска атеросклероза и его осложнений, мощным и независимым фактором риска сердечной недостаточности и развития мерцательной аритмии и трепетания предсердий [7, 8, 9]. Ежегодно в мире производят более одного миллиона ампутаций больным СД [10]. После высоких ампутаций и резкого нарушения привычного активного образа жизни 3-летняя выживаемость пациентов составляет 32,25 %, а 5-летняя — 9,67 % [6].

Сложность лечения данной группы больных заключается в том, что из-за сопутствующих заболеваний

высоки риски развития периоперационных осложнений и смерти, особенно если невозможно сохранить коленный сустав и приходится выполнять ампутации на более проксимальном уровне.

В условиях нарушенного метаболизма любое снижение коронарного кровотока может оказаться критическим и привести к развитию фатальных нарушений ритма и летальному исходу. Особенно драматична подобная ситуация во время анестезии, поскольку практически все анестезиологические препараты в той или иной степени влияют на сократимость миокарда и центральную гемодинамику, что может обусловить снижение коронарного кровотока, а возникший дефицит кислорода запустит сложный каскад реакций, приводящих к трагическому результату. В связи с этим проведение общей анестезии характеризуется высоким риском развития осложнений, поэтому у подавляющего большинства пациентов методом выбора является спинальная или регионарная анестезия. Выбор того или иного метода регионарной анестезии должен быть основан на оценке соотношения риска осложнений и преимуществ той или иной блокады. Нейроаксиальные блокады могут применяться, если отсутствуют противопоказания и есть достаточные резервы сердечно-сосудистой системы при оперативных вмешательствах высокой травматичности. Ампутация — хирургическое вмешательство, направленное зачастую на спасение жизни пациента. Вот почему вопросу обезболивания при высоких ампутациях должно уделяться пристальное внимание. В случае недостижения нужной степени анестезии у оперированного может развиться шок, что повышает вероятность неблагополучного течения послеоперационного периода и исхода в целом.

Цель исследования — разработать методику потенцирования традиционной мультимодальной анестезии контактным лазерным воздействием на организм в области красного диапазона действия (650 нм) у пациентов с критической ишемией нижних конечностей (КИНК), требующей выполнения высоких ампутаций.

Материалы и методы исследования

В течение 2018 года высокую ампутацию нижних конечностей выполнили 68 больным. При наличии тяжелой сопутствующей патологии (ХОБЛ с выраженной дыхательной недостаточностью, ПИКС, ГБ 3, риск 4, недостаточные резервы сердечно-сосудистой системы) нами предложена схема мультимодальной анестезии с потенцированием контактным лазерным воздействием на организм пациента у геронтологических больных. Мультимодальная анестезия с потенцированием современными лазерными технологиями была проведена у 35 пациентов [7 (20,0 %) женщин и 28 (80,0 %) мужчин] с КИНК и сопутствующими заболеваниями в возрасте от 70 до 94 лет. В качестве группы сравнения выбрана

ретроспективная группа из 23 пациентов, которым была выполнена высокая ампутация нижних конечностей без потенцирования мультимодальной анестезии лазерным облучением крови. Все пациенты имели 3-4-ю степень анестезиологического риска по классификации МНОАР

Премедикация: феназепам 1 мг и атропин 0,5 мг. Перед вводным наркозом проводили медленную внутривенную инфузию парацетамола 100 мл и внутривенное введение кеторола 30 мг, так как с точки зрения патофизиологии острой боли оптимальным считается профилактическое внутривенное введение дозы нестероидных противовоспалительных препаратов до кожного разреза (принцип предупредительной анальгезии) [11].

Мультимодальную анестезию потенцировали дополнительно сеансами квантовой гемотерапии. Сеансы осуществляли, используя полупроводниковый аппарат для транскутанного лазерного облучения крови LASPOT (КНР) пятого поколения в виде наручных часов с дополнительным воздействием на акупунктурные точки Ней-гуань, Тун-ли — меридиан сердца, связь с внутренним миром, Лин-дао — меридиан сердца, дорога духа. Первый сеанс пациентам проводили перед оперативным вмешательством, 15 мин, второй — во время оперативного вмешательства, 30 мин. Индукция в анестезию осуществлялась введением пропофола из расчета 2 мг/кг, тест дозы риделата 10 мг, кеторол 30 мг, далее листенон 2 мг/кг. Затем выполняли интубацию трахеи и ИВЛ аппаратом Drager Fabius GS. Поддержание общей анестезии на фоне инсуффляции газонаркотической смеси N2O : O2 = 1 : 1 проводили севораном 0,5 МАК и фентанилом, при необходимости, болюсно. Миоплегию осуществляли введением риделата внутривенно в дозе 0,3 мг/кг/ч. Длительность оперативного вмешательства составляла 50,1 ± 7,3 мин.

Группа сравнения, состоявшая из 23 аналогичных по местному и общесоматическому статусу пациентов, была оперирована под мультимодальной анестезией, но без потенцирования лазерным излучением.

Полученные данные о сдвигах значений, показателей периферической гемодинамики на этапах оперативных вмешательств у пациентов обеих групп практически не демонстрировали существенных отличий от исходных значений, отражая адекватность степени анестезиологической защиты (рис. 1, 2).

WOUNDS AND WOUND INFECTIONS the prof b. m. kostyuchenok journal

|ЧСС Heart rate ДЦ диаст. BP diast.

1дЦ сист. BP syst.A4 сред. BP med.

Исходные После интубации Травматичный этап операции Конец операции

Baseline After intubation The traumatic stage of operation The end of орегаиоп

Рис. 1. Показатели периферической гемодинамики у пациентов основной группы

Fig. 1. Indicators ofperipheral hemodynamics in patients of the main group

■ ЧСС Heart rate I ДЦ сист. BP syst.

ДЦ диаст. BP diast. АЦ сред. BP med.

После интубации Травматичный этап операции Конец операции After intubation The traumatic stage of operation The end of оpeгation

Рис. 2. Показатели периферической гемодинамики у пациентов группы сравнения

Fig. 2. Indicators ofperipheral hemodynamics in patients of the comparison group

■ Основная группа Main group

I 1руппа сравнения ‘ Comparison group

После интубации Травматичный этап операции Конец операции After intubation The traumatic stage of operation The end of оpeгation

Рис. 3. Показатели центральной гемодинамики (СИ) л/мин-м2 у пациентов основной группы и группы сравнения

Fig. 3. Indicators of central hemodynamics (CI) l/min-m2 in patients of the main group and the comparison group

■ Основная группа Main group

I Группа сравнения ‘ Comparison group

После интубации Травматичный этап операции Конец операции After intubation ^e traumatic stage of operation The end of оpeгation

Рис. 4. Показатели центральной гемодинамики (ОПСС) дин-с-см-5 у пациентов основной группы и группы сравнения Fig. 4. Indicators of central hemodynamics (TPVR) din-s-cm-5 in patients of the main group and the comparison group

группе сравнения снижалось, но незначительно (рис. 4). Потенцирование мультимодальной анестезии современными лазерными технологиями позволило у пациентов основной группы снизить во время хирургических вмешательств среднюю дозу фентанила, которая составила 0,98 ± 0,12 мкг/кг/ч, в то время как у пациентов группы сравнения расход фентанила составлял 3,28 ± 0,18 мкг/ кг/ч (при традиционной комбинированной общей анестезии расход фентанила в течение оперативного вмешательства в среднем составляет 5-12 мкг/кг/ч и более).

Результаты мониторинга биспектрального индекса во время общей анестезии демонстрировали его уровень в пределах 47-55, что отражало адекватную степень анестезиологической защиты оперируемых пациентов. Качество анальгезии сразу после пробуждения на операционном столе и в ближайшем послеоперационном периоде (до 6 часов) у всех пациентов основной группы по визуально-аналоговой шкале оценивалось больными как 0 — нет боли. Оценку интенсивности послеоперационной боли проводили как в покое, так

и при движении (поворачивании на бок). У пациентов группы сравнения качество анальгезии сразу после оперативного вмешательства по визуально-аналоговой шкале оценивалось больными как 1 и 2, что требовало дополнительного введения обезболивающих средств в ближайшем послеоперационном периоде.

Выживаемость в ближайшем послеоперационном периоде для больных основной группы составила 96,7 ± 0,97 %, в группе сравнения — 78,2 ± 1,25 %.

Оценивая разработанный нами метод потенцирования мультимодальной анестезии сеансами контактного лазерного оптического излучения (в области запястья) красного диапазона действия (650 нм), нельзя не указать, что достигаемые более выраженные эффекты контроля уровня гемодинамики, возможности снижения фармакологической нагрузки на оперируемого пациента трудно переоценить для улучшения анестезиологической защиты больных. Полученные

результаты диктуют необходимость с особой осторожностью использовать у лиц пожилого и старческого возраста общепринятые дозировки медикаментов, особенно наркотических средств, а потенцирующий эффект применения современных лазерных технологий во время оперативных вмешательств позволяет значительно снизить дозировку наркотических препаратов во время операции и в послеоперационном периоде. Применение контактного лазерного облучения крови в ближайшем послеоперационном периоде (до 6 часов) способствует ускоренной реабилитации. Больные, изнуренные длительным болевым синдромом, интоксикацией, сразу после операции получают облегчение, нормализуется сон, аппетит, улучшается настроение. В последующем пациенты начинают критичнее оценивать ситуацию, реабилитационный период протекает значительно быстрее. Это крайне важные показатели, так как снижение мобильности ограничивает

i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

социальные возможности, контакты с друзьями, родственниками, а восстановительный период в этом случае протекает значительно дольше и тяжелее [12].

Метод потенцирования традиционной схемы общей комбинированной анестезии оптическим излучением красного диапазона действия (650 нм) позволяет достичь более выраженных эффектов контроля уровня гемодинамики, дает возможность снизить дозу фента-нила, уменьшить фармакологическую нагрузку на оперируемого пациента, создает благоприятный фон для уменьшения активности сопутствующих соматических заболеваний, что играет важную роль в дальнейшем улучшении анестезиологической защиты организма от хирургической агрессии при операциях по жизненным показаниям, к каковым относятся высокие ампутации нижних конечностей.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

1. Сафарова Г.Л., Косолапенко Н.,Арутюнов В. Региональная дифференциация показателей старения населения России. Успехи геронтологии. 2005;16: 7—13 [Safarova G.L., Kosolapenko N, Arutyunov V. Regional Differentiation of Indicators of the Aging Population of Russia = Safarova G.L., Kosolapenko N.,Arutyunov V. Regionalnaya dfferentsiatsiyapokazateley star-eniya naseleniya Rossii. Uspekhi gerontologii. 2005;16: 7-13 (In Russ).].

2. Tzeng C.W,Cooper AB.,Vuthey J.N. et al. Predictors of morbidity and mortality after hepa-tectomy in elderly patients: analisis of7621NSQ-IP hftients HPB (0xford).2014 ;16(5):459-468.

3. Perier B.A Vascular disease in the elderly patient || Surg. Clin. North Am.1994.-Vol.74.-P.205-208.

4. Покровский А.В. Рекомендуемые стандарты для оценки результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей. Российский консенсус под председательством академика РАМН проф. А.В. Покровского. 2001 [PokrovskyA.V. Recommended standards for evaluating treatment outcomes for patients with chronic lower limb ischemia = PokrovskiyA.V. Rekomenduyemyyestandarty dlya otsenki rezul’tatov lecheniyapatsiyentov s khronicheskoy ishemiyey nizhnikh konechnostey. Rossiyskiy konsensus pod predsedatel’stvom aka-demikaRAMN prof. A.V. Pokrovskogo. 2001 (In Russ).].

5. Clark C. M., Perry R. C. Type 2 diabetes and macrovascular disease: epidemiology and etiology. Am. Heart J. 1999; 138 5, 1: S330 — S333.

6. Гавриленко А.В., Скрылев С.И. Хирургическое лечение больнык с критической ишемией нижних конечностей. М., 2005. 176 с. [Gavrilenko AV., SkrylevS.I. Surgical treatment of patients with critical lower limb ischemia = GavrilenkoA.V., Skrylev S.I. Kh-irurgicheskoye lecheniye bolnykh s kriticheskoy ishemiyey nizhnikh konechnostey. M., 2005.176s. (In Russ)].

7. Александров AA, Ядрихинская М.Н., Абдалкина Е.Н., Кухаренко С.С., Шацкая О.А Мерцательная аритмия и сахарный диабет: терапия предупреждения. Лечащий врач. 2013; 5: 119—126 [Aleksandrov AA., Yadrikhinskaya M.N., Abdalkina E.N., Kukha-renko S.S., Shatskaya OA. Atrial fibrillation and diabetes mellitus:prevention therapy = Aleksandrov AA, Yadrikhinskaya M.N., Abdalkina Ye.N., Kukharenko S.S., Shatskaya OA. Mertsatelnaya aritmiya i sakharnyy diabet: terapiya preduprezh-deniya. Lechashchiy vrach. 2013; 5:119—126 (In Russ).].

8. Beckman J. A., Creager M. A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA. 2002; 287 (19): 2570-2581.

9. Giles T. D., Sander G. E. Diabetes mellitus and heart failure: basic mechanisms, clinical features, and therapeutic considerations. Cardiol. Clin. 2004; 22 (4): 553-568.

10. Дедов И. И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений. Сахарный диабет. 2013; (3): 4-10 [Dedov I.I. Innovative technologies in the treatment and prevention of diabetes mellitus and its

complications = Dedov 1.1. Innovatsionnyye tekh-nologii v lechenii i profilaktike sakharnogo diabeta i yego oslozhneniy. Sakharnyy diabet. 2013; (3): 4-10 (In Russ).].

11. Осипова Н.А., Береснева В.А., Петрова В.В. и др. Опыт использования анальгетиков периферического действия в системе комплексной защиты пациентов от операционной травмы. Анестезиология и реаниматология. 2002; 4: 23-26 [Osipova NA., Beresneva VA., Petrova V.V. Experience of usingperipheral analgesics in the system of comprehensive protection of patients from surgical trauma = Osipova N.A., Beresneva VA, Petrova V.V. i dr. Opytispol’zovaniya analgetikovperif-ericheskogo deystviya v sisteme kompleksnoy za-shchity patsiyentov ot operatsionnoy travmy. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2002; 4: 2326 (In Russ).].

12. Савин В.В. Сравнение показателя качества жизни у больных пожилого и старческого возраста с критической ишемией нижних конечностей после сосудисто-реконструктивных операций и ампутаций. Ангиология и сосудистая хирургия; 2001; 7(1): 54-60 [Savin V.V. Comparison of the indicator of quality of life in elderly and senile patients with critical lower limb ischemia after vascular reconstructive operations and amputations = Savin V.V. Sravneniyepokazatelya kachestva zhizni u bolnykhpozhilogo i starchesk-ogo vozrasta s kriticheskoy ishemiyey nizhnikh konechnostey posle sosudisto-rekonstruktivnykh op-eratsiy i amputatsiy. Angiologiya i sosudistaya kh-irurgiya; 2001; 7(1): 54-60(In Russ).].

Потенциирование это явление при котором